Ce quatrième opus de Devil May Cry se déroule quelques années après le 2, on y découvre un nouveau personnage énigmatique : Nero. Celui-ci fait partie d'une organisation secrète "The Order of the Sword" qui voue un culte au légendaire démon Sparda.
Invité à un récital par son amie Kyrie, le jeune chasseur de démon va assister au meurtre du leader de son ordre par Dante. La colère le pousse à affronter directement le traitre même si la différence de niveau est visible. Tout au long de votre aventure, vous devrez découvrir les motivations secrètes de votre propre ordre ainsi que celles de Dante.
Le game play de ce titre conserve toute l'énergie des précédents volets de la saga, à savoir l'alternance de tir à l'aide de flingues et combats au corps à corps avec des armes de mêlée. Très nerveux, le jeune Nero pourra utiliser son bras démoniaque pour libérer sa véritable puissance et déchainer sa fureur sur ses ennemis. Fans de la série ou simples novices, tous pourront enchainer très simplement les carnages et gouter aux joies de la chasse aux démons.