Le troisième chapitre de la série Duke Nukem, et le premier proposant des perspectives en 3D (le Duke Nukem d'origine et la suite, Duke Nukem II, sont des jeux de plates-formes défilantes). Ce jeu, qui se déroule quelque part au 21ème siècle, débute dans un Los Angeles ravagé, qui a été pris d'assaut par les extra-terrestres qui avaient été enlevés pendant Duke Nukem II. Duke, sur le point de retourner sur la Terre, doit affronter une nouvelle aventure avec une nouvelle race extra-terrestre. Duke est un héros qui comprend que de temps à autre des gens innocents doivent mourir pour sauver la Terre, donc l'exactitude du tir lui importe peu.